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审评认证参考信息[2019]第9期(总第123期)
发布时间: 2019-3-7 浏览量:

        

 

[重点关注]

2019年政府工作任务公布 医药行业重点来了

[监管动态]

国家局发布主动脉覆膜支架系统等3项临床试验指导原则的通告

国家局发布胃痛宁片等3种药品转换为处方药并修订药品说明书的公告

[行业动态]

化妆品中塑料微珠的全球监管动态

[聚焦FDA]

FDA药品质量办公室 2018 年度报告全文翻译

FDA发布2019年度药品指南工作计划

1-2FDA批准新药概况

2018美国FDA仿制药批准报告:批准超1000个仿制药 首仿药占10%

FDA黑框警告 这个痛风药增死亡风险

近五年FDA警告信分析:数量有增无减境外检查愈发严格

FDA鼓励临床试验采用主方案设计

FDA发布指南寻求持续推动510k)改革计划

FDA:沙坦类药物中发现第三种潜在致癌物质NMBA

 

 

 

重点关注

2019年政府工作任务公布 医药行业重点来了

35日,第十三届全国人大二次会议开幕,在2019年政府工作任务中,医药行业接下来的工作重心将会在保障基本医疗卫生服务、深化公立医院综合改革、发展社区养老服务、支持中医药事业传承创新发展、强化疫苗全程监管、培育生物医药产业集群等方面。

看点如下:

一、2018年工作回顾

深化医疗、医保、医药联动改革。稳步推进分级诊疗;

提高居民基本医保补助标准和大病保险报销比例;

加快新药审评审批改革,17种抗癌药大幅降价并纳入国家医保目录;

加强食品药品安全监管,严厉查处长春长生公司等问题疫苗案件。

二、2019年政府工作任务

1.制造业等行业现行16%的税率降至13%

普惠性减税与结构性减税并举,重点降低制造业和小微企业税收负担。深化增值税改革,将制造业等行业现行16%的税率降至13%,保持6%一档的税率不变,但通过采取对生产、生活性服务业增加税收抵扣等配套措施,确保所有行业税负只减不增,继续向推进税率三档并两档、税制简化方向迈进。

2.实行“证照分离”改革

今年要对所有涉企经营许可事项实行“证照分离”改革,使企业更便捷拿到营业执照并尽快正常运营,坚决克服“准入不准营”的现象。推行网上审批和服务,加快实现一网通办、异地可办,使更多事项不见面办理,确需到现场办的要“一窗受理、限时办结”“最多跑一次”。

3.深化大数据、人工智能等研发应用

促进新兴产业加快发展。深化大数据、人工智能等研发应用,培育新一代信息技术、高端装备、生物医药、新能源汽车、新材料等新兴产业集群,壮大数字经济。坚持包容审慎监管,支持新业态新模式发展,促进平台经济、共享经济健康成长。加快在各行业各领域推进“互联网+”。持续推动网络提速降费。开展城市千兆宽带入户示范,改造提升远程教育、远程医疗网络,推动移动网络基站扩容升级,让用户切实感受到网速更快更稳定。

4.健全知识产权侵权惩罚性赔偿制度

加大基础研究和应用基础研究支持力度,强化原始创新,加强关键核心技术攻关。健全以企业为主体的产学研一体化创新机制。扩大国际创新合作。全面加强知识产权保护,健全知识产权侵权惩罚性赔偿制度,促进发明创造和转化运用。科技创新本质上是人的创造性活动。要充分尊重和信任科研人员,赋予创新团队和领军人才更大的人财物支配权和技术路线决策权。

5.大力发展社区养老服务

要大力发展养老特别是社区养老服务业,对在社区提供日间照料、康复护理、助餐助行等服务的机构给予税费减免、资金支持、水电气热价格优惠等扶持,新建居住区应配套建设社区养老服务设施,改革完善医养结合政策,扩大长期护理保险制度试点,让老年人拥有幸福的晚年,后来人就有可期的未来。

6.保障基本医疗卫生服务

继续提高城乡居民基本医保和大病保险保障水平,居民医保人均财政补助标准增加30元,一半用于大病保险。降低并统一大病保险起付线,报销比例由50%提高到60%,进一步减轻大病患者、困难群众医疗负担。加强重大疾病防治。我国受癌症困扰的家庭以千万计,要实施癌症防治行动,推进预防筛查、早诊早治和科研攻关,着力缓解民生的痛点。

7.做好常见慢性病防治,把高血压、糖尿病等门诊用药纳入医保报销

抓紧落实和完善跨省异地就医直接结算政策,尽快使异地就医患者在所有定点医院能持卡看病、即时结算,切实便利流动人口和随迁老人。

8.深化公立医院综合改革,促进社会办医

加快建立远程医疗服务体系,加强基层医护人员培养,提升分级诊疗和家庭医生签约服务质量。坚持预防为主,将新增基本公共卫生服务财政补助经费全部用于村和社区,务必让基层群众受益。

9.加强妇幼保健服务

10.支持中医药事业传承创新发展

11.强化疫苗全程监管

药品疫苗攸关生命安全,必须强化全程监管,对违法者要严惩不贷,对失职渎职者要严肃查办,坚决守住人民群众生命健康的防线。

12.完善社会保障制度和政策

推进多层次养老保障体系建设。落实基本医疗保险接续政策。适当提高城乡低保、专项救助等标准,加强困境儿童保障。加大城镇困难职工脱困力度。提升残疾预防和康复服务水平。

2019政府工作报告》(全文http://med.sina.com/article_detail_103_1_42096.html

来源:新浪医药新闻

 

 

监管动态

国家局发布主动脉覆膜支架系统等3项临床试验指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导,进一步提高注册审查质量,国家药品监督管理局组织制定了《主动脉覆膜支架系统临床试验指导原则》《生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则》《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》,现予发布。

原文:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335285.html

来源:国家药监局

 

 

国家局发布胃痛宁片等3种药品转换为处方药并修订药品说明书的公告

为保障公众用药安全,根据《处方药与非处方药分类管理办法(试行)》(国家药品监督管理局令第10号)的规定,经国家药品监督管理局组织论证和审定,将胃痛宁片、化痔栓及消栓通络制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂)调出非处方药目录,按处方药管理,同时对上述药品说明书进行修订。现将有关事项公告如下: 
   
一、上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定,按照相关药品说明书修订要求(见附件13),提出修订说明书的补充申请,于2019430日前报省级药监部门备案。
   
修订内容涉及药品标签的,应当一并进行修订;说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究,采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训,指导医师合理用药。

二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容,在选择用药时,应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

三、患者应严格遵医嘱用药,用药前应当仔细阅读相关药品说明书。

四、各省级药监部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作;对违法违规行为组织依法严厉查处。  

原文:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335309.html

来源:国家药监局

 

 

行业动态

化妆品中塑料微珠的全球监管动态

近年来,塑料微珠作为新型生态污染源,对生态环境的影响及危害受到业界的高度重视,世界不少国家及地区逐渐开始禁止塑料微珠在冲洗类化妆品等日化产品中的使用。本文收集整理了部分国家和地区对塑料微珠的一系列监管动态,以期帮助化妆品生产企业了解及应对这些塑料微珠禁令。

塑料微珠是指直径小于5mm的固体塑料颗粒,且是不溶于水的非降解物质;其曾被广泛应用于洗面奶、牙膏、磨砂膏、沐浴露、眼影、腮红等化妆品中。对此,生产商宣称,添加该成分可以更好地深度清洁皮肤、去角质、去死皮等。而目前市场上宣称的磨砂”“去角质等化妆品中,几乎都含有塑料微珠。

塑料微珠的潜在危害

由于塑料微珠的直径小于5mm,且本身含有增塑剂,并能从环境中吸附有毒有害物质,所以,浮游动物、贝类、鱼类、海鸟和哺乳动物等不同生物摄食后,会影响其生长、发育和繁殖等。

目前,人们已经逐渐意识到,塑料微珠因沉积在海洋生物体内,会对人体健康造成危害。同时,塑料微珠还涉及跨界污染、国际海洋治理等诸多环保问题。英国科学家克里斯谢林顿博士曾在其主讲的海洋工程报告——Plastic In Marine Environment一文中指出,每年超过80%的海洋垃圾排放来自于陆地资源,而塑料微珠是其中主要的排放来源之一,平均每年数量达95万吨。

这一惊人的数字,引起各界对海洋生态环境及塑料微珠是否通过食物链进一步对人体健康造成影响的担忧。因此,限制使用塑料微珠到了刻不容缓的阶段。

近年来,联合国正着手处理海洋垃圾和微塑料的来源与影响,并积极采取行动来管理这一全球性问题。2015年,联合国环境规划署在世界海洋日发布了一篇名为《化妆品中的塑料:我们是否正通过个人护理产品污染环境?塑料成分对海洋微塑料垃圾的贡献》的报告,倡议在个人护理产品和化妆品中,逐步淘汰使用塑料微珠。

塑料微珠的监管态势

目前,全球多个国家和地区逐渐开始采取相应措施来禁止塑料微珠在冲洗类产品中的使用,致力于改善海洋生态环境及其他水体生态。

(一)欧洲

欧洲化妆品协会曾于20151021日建议,2020年前停止在磨砂及清洁用冲洗类化妆品和个人护理用品中添加塑料微珠。为促使欧盟制定相应法规减少甚至禁止使用塑料微珠,2017627日,欧盟委员会就减少微塑料进入海洋环境的政策选项公开征求了意见,并列出欧盟环境总司研究的结论和建议。

与此同时,部分欧盟成员国也纷纷开始制定相应的法规、禁令。

2016年起,英国政府就禁止塑料微珠在化妆品和个人护理产品中的使用进行了公众咨询。随后根据咨询结果起草了将禁止在化妆品和个人护理产品(包括牙贴)的生产中使用塑料微珠的条令。20181月,英国环境、食品和农村事务部宣布“20171312号法令201819日生效, 英国率先成为欧洲地区第一个明令禁止塑料微珠用于个人护理及化妆品中的国家。这是目前世界上对有害塑料实施最为严格的禁令之一;也是关于化妆品和个人护理产品禁塑令的一个里程碑。

欧洲其他国家也积极主动推动此类禁令的生成。2016年,丹麦环境和食品部部长曾强烈要求欧盟委员会在欧洲范围内禁止塑料微珠用于化妆品中。法国政府也于20161012日向欧盟委员会提交通告,将于201811日起,禁止含塑料微珠的冲洗类化妆品上市。2017102日, 比利时向欧盟委员会通告全面禁止塑料微珠用于消费品中的草案,目标是到2019年,在所有一次性化妆品和牙膏中全面实行塑料微珠禁令。

(二)北美洲

北美洲的美国及加拿大,早在2014年~2015年就已经响应联合国的呼吁,率先在全球范围内设立法律,针对塑料微珠在个人护理产品及化妆品的使用上提出了相应的禁令。

20146月,美国伊利诺斯州率先立法,禁止出售含有合成塑料微珠的个人护理品,这也是最早对个人护理产品及化妆品中禁止使用塑料微珠的法案。根据法案规定,2018年年底前,禁止制造相关产品;2019年年底前,禁止出售相关产品。

为保护美国的水环境,20151229日,时任美国总统奥巴马签署了一项由国会通过的“2015禁用塑料微珠护水法案,宣布于201771日起,所有生产商将不能再生产任何含有塑料微珠的冲洗类化妆品;自201871日起,禁止引进和销售该类产品,并引入洲际贸易。

加拿大则从2015年起,开展了针对塑料微珠的一系列立法工作。如2015年,将塑料微珠添加到《加拿大环境保护法》附表1中的有毒物质清单中;2016年,规定塑料微珠的定义和起草禁止生产、进口和销售含有塑料微珠的冲洗类产品的拟议;最终,加拿大政府于20176月确定了禁止在化妆品中使用塑料微珠的SOR/2017-111号法规。

(三)大洋洲

位于南半球的大洋洲的国家和地区,也先后就塑料微珠的危害进行了立法。

20178月,新西兰环境部发布了关于禁止生产和销售含有塑料微珠的冲洗类产品的法律条例,主要针对可冲洗类的化妆品,包括面部、身体去角质类产品,牙膏和强力洗手液;磨砂清洁产品,包括家用、汽车和工业清洁产品等。

而早在2014年,澳大利亚联邦政府就与个人护理、化妆品和清洁产品行业达成自愿协议,在20187月前逐步淘汰添加塑料微珠的产品。

虽然澳大利亚采取的是行业自愿协议的原则,但和新西兰的禁令一样,目标都是希望能够减少直至停止在个人护理产品、清洁用品及化妆品中使用塑料微珠。

(四)亚洲

亚洲作为全球个人护理产品及化妆品高速发展的新兴市场,全球化妆品的行业趋势对其显得尤为重要。随着塑料微珠禁令的兴起,部分国家和地区也开始关注塑料微珠对生态的影响及对人体可能带来的危害。

201610月,韩国食品药品安全部向WTO提交通告称,将禁止在化妆品中使用塑料微珠。根据这一安排,韩国从20177月开始,全面禁止在化妆品中使用塑料微珠;并于20187月开始,禁止销售含有塑料微珠的化妆品。

由于塑料微珠对海洋生态的污染及其在生态链上的危害越来越被熟知,各国关于塑料微珠在此应用领域的法规也日趋健全完善。作为化妆品生产和贸易大国的中国,虽然暂未出台相关政策对化妆品及个人护理产品中的塑料微珠进行限制,但目前已逐步开始对塑料微珠的危害及影响进行研究。在此,也建议我国的监管机构及化妆品企业,时刻关注全球各大市场有关塑料微珠禁令的监管动态及举措,及早应对全球性政策变化带来的一系列影响。

来源:中国医药报

 

 

聚焦FDA

FDA药品质量办公室 2018 年度报告全文翻译

美国 FDA 药品质量办公室(OPQ)于 2 28 日发布 2018 年度报告,这是自去年来发布的第二份年报,仍然是图文并茂并在每页列出关键点,易于阅读。报告整体与去年相比,更加简洁,更加面向普通大众,也就是患者、医生。报告中有关 OPQ 去年成就和绩效的部分更加精简,多以关键数字的形式列出,没有了去年的众多图表,文字介绍对于非专业人士更加简单易懂,更是完全略去了去年报告中有关发布的指南文件的罗列表格。

详细信息请见:https://mp.weixin.qq.com/s/QWxTQpp0_spz6iejRW8Ycw

来源:识林

 

 

FDA发布2019年度药品指南工作计划

美国FDA作为全球药品监管的权威机构和各类法规指南的风向标,一直被各国药政机构所关注,也是全球制药行业持续关注的热点机构。每年年初,FDA会对本年度需要新建和修订的指南发布工作计划,向社会公众和制药行业发出明确的引领信号;这份工作计划一直是制药行业所高度关注的。

201935日,FDA发布了2019年度药品指南工作计划,题目是《Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidances-CDER Plans to Publish During Calendar Year 2019》。

总体介绍

在这份2019年工作计划汇总,FDA新建和修订指南的业务范围覆盖生物类似药、临床医学、临床药理学、临床统计学、组合产品、产品研发工具、药品安全、电子申报、仿制药、标签、制药质量/微生物、制药质量/CMC、药理学/毒理学、规程、罕见病等15个专题。具体指南分布情况参见下表:

专题介绍

对于中国制药行业关注度更高的仿制药、制药质量/CMC专题,详细介绍如下:

第一、 仿制药专题

在这部分,FDA将新建/修订14个指南。参见下表:

第二、 制药质量/CMC专题

在这部分,FDA将新建/修订14个指南。参见下表:

综上所述,FDA将在2019年度继续指点江山,引领潮流,持续引领国际制药行业法规和技术发展的最新放行。希望这些信息,可以为中国制药行业提供些许帮助。

来源:CPhI制药在线

 

 

1-2FDA批准新药概况

20191-2月,FDA共批准了11款新药,其中两款为孤儿药。

详细信息请见:https://news.yaozh.com/archive/25703.html

来源:药智网

 

 

2018美国FDA仿制药批准报告:批准超1000个仿制药 首仿药占10%

美国食品和药物管理局FDA仿制药办公室(OGD)本周发布2018年仿制药审批年度报告,突显了2018年是仿制药审批和新指导文件的又一个标志年。

在报告中,FDA OGD列出了2018年以及《仿制药用户付费修正案II》(GDUFA II)实施第一年期间取得的许多成就,包括:

1.批准或暂时性批准了1021份新药简化申请(ANDAs),复杂仿制药占14%;首仿药占10%,其中复杂仿制药占18%

2.发布250多篇新的或修订的指南、产品专用指南(PSG)、政策和程序手册(MAPP)。

3.成功实施了GDUFA II2017年《FDA再授权法案》(FDARA)中的许多新规定,其中包括对ANDA提交前(pre-ANDA)会议请求、复议请求、对橙皮书的销售状态一次性更新,以及竞争性仿制药(CGT)认定、排他性请求,等等。

4.通过开展和分享监管科学研究、发布指导意见,并及时对受控函做出反应,持续促进建立强有力的仿制药管线。

5.保持可重复地高容量和高质量的审批产出。

6.创建了动态沟通流程,为行业提供了更高的透明度和可预测性。

7.推出一个新的在线功能接收企业受控函查询,并通过药物评估和研究中心(CDER)的门户网站(Direct NextGen Collaboration Portal)回应了大约700个此类查询。

8.发布了2648份完整回应函(CRL),详细说明了申请人在FDA批准之前需要解决的重要问题。

仿制药审批方面,FDA认为批准品牌药的首仿药是公共卫生优先事项,并加速审查这类申请。在2018年,FDA批准的重要首仿药包括:

2018年仿制药审批情况(10月和11月创历史记录)

2018年仿制药审批情况:暂时性批准211项,完全批准810

指南发布方面,在2018年,OGD发布了6份指南草案、4份最终指南和2份政策和程序手册(MAPPS)。作为其努力使仿制药审查过程更加透明的一部分,OGD公布了一份行业指南草案《良好ANDA提交规范》(Good ANDA Submission Practices),详述了可能导致批准延迟的ANDA中的常见缺陷。

另外,OGD还发布了一份名为《良好ANDA评估实践规范》MAPP,概述了OGD和药品质量办公室的ANDA评估惯例,并正式确定了对ANDA评估效率的几项提高,以加速批准符合要求的仿制药。

文章参考来源:

12018 in Generic Drugs: Approvals Shine but Questions Remain on Competition

22018 Office of Generic Drugs (OGD) Annual Report

来源:新浪医药新闻

 

 

FDA黑框警告 这个痛风药增死亡风险

近日,FDA发布安全性警示公告称,与抗痛风药物别嘌呤醇相比,非布司他增加死亡风险。

这一结论是基于对一项临床安全试验结果的深入审查而得出的。该研究发现,非布司他与别嘌呤醇相比,总体未增加复合事件的发生风险,然而,当对终点分别进行评估时,非布司他显示心脏相关死亡和全因死亡的风险增加。在接受非布司他治疗的患者中,每千例接受治疗1年的患者中有15例因心脏相关原因死亡,而使用别嘌呤醇治疗1年因心脏相关原因导致死亡的为11例。此外,每千例接受非布司他治疗的患者中有26人死亡,而使用别嘌呤醇治疗1年的患者中有22人死亡。

因此,FDA发出黑框警告和新患者用药指南。

1)患者若有心脏病史或卒中史,应告诉医务人员,并详细了解非布司他治疗痛风的利弊。

2)患者在服药期间出现胸痛、气短、心跳加速或心律失常、单侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、剧烈头痛等,应立即寻求紧急医疗护理。

3)未经医嘱勿擅自停止药物服用,以免加剧病情。

4)专业医务人员应确保只在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中使用非布司他,并咨询服用非布司他的患者是否有心血管病史,并建议患者在出现以上症状时立即寻求医疗帮助。

5)同时FDA也在限制某些使用别嘌呤醇没有得到有效治疗或有严重不良反应的患者对非布司他片的使用。

非布司他是2009FDA批准的用于成年人治疗关节炎(痛风)的药品,于2013年在中国上市,因其在中国未获得化合物专利,故国内已有多家仿制药获国家药监局批准。非布司他曾获2016 版《中国痛风诊疗指南》中等程度的推荐,由于其可观的临床疗效,非布司他已成为内分泌科、风湿免疫科的常用药。

据悉,这一黑框警告是对 201711FDA所发布的关于抗痛风药非布司他心脏相关死亡风险和全因死亡风险增高药物安全通讯的更新。而早在2009年批准非布司他上市时的药品说明书中已包含了可能发生的心血管风险的警告。

来源:FDA官网

 

 

近五年FDA警告信分析:数量有增无减境外检查愈发严格

美国食品药品监督管理局(FDA)警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的官方告知书。FDA的检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查,并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释,即发出警告信,意味着FDA将拒绝该企业产品进入美国市场,并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。

本文汇总分析了2018财年(美国财年即2017.10.1-2018.9.30FDA发出的药品GMP警告信,并结合2013财年以来的警告信进行趋势比较分析。

1、药品GMP警告信数量呈上升趋势

随着近年来,FDA核查力度不断加大,与药品GMP相关的警告信数量持续增加,从2015财年的42个增加到2016财年的102个,到2017财年的114个和2018财年的127个。

2OTC制造企业成为重点关注对象

从收到警告信的药品分类来看,2018财年53%的警告信是发向非处方药生产企业,且数量是2017财年的2倍,从17封上升到39封,同时,收到警告信的国家/地区的数量也从7个上升到10个。与收到警告信的OTC药品制造商的急剧增加相关的是,收到警告信的药品生产场所的数量比上一年增加了一倍以上。

3Compounding pharmacy依旧是关注重点

Compounding pharmacy通常译作调制药房,此处指的是含药房调配制剂和外包场地调配制剂等(Compounding pharmacy/outsourcing facilities)。

在美国,医院药房和社会药房调配药品或者委托外包场地调配药品是不需要审批的,但FDA保留调配场地检查的权利,对于检查不合规的场地也发警告信并采取监管措施。2012年底,美国发生了近代历史上最严重的因调配药品(compounded drugs)污染导致的药害事件,该事件中20个州的数百人因服用调配药品而导致真菌感染,最终酿成60余人死亡的惨剧。

此后201311月通过的《药品质量和安全法案》在《联邦食品、药品化妆品法案》基础上增加了503B条,新增了外包场地(outsourcing facilities)的概念。外包场地是指从事调配无菌药品的地理位置或地址;向FDA登记为外包场地须符合第503B条的所有要求。

这一条款实施后,compounding pharmacy收到警告信的绝对数量和总数百分比连续两年下降。从图1可以看出,经过重点整治后近年来compounding pharmacy的管理质量不断上升。

4、境外检查愈发严格

2018FDA继续将其检查行动集中在美国境外。与向美国境内的企业相比,美国境外的公司收到的警告信是境内的3倍。在2018财年的73封警告信有中48封与从美国境外的进口相关,中国、印度和韩国三国占据了48封警告信中的32个,中国位居第一,在24封警告信中有21封涉及到进口警报。紧随其后的是印度14封中6封。

5、数据治理和数据完整性问题持续好转

美国境外公司所占百分比从2016财年的81%下降到的2018财年的60%。美国公司数据完整性缺陷相关的警告信从2016财年的73%下降到2018财年的45%。57%的警告信中引用了数据完整性缺陷(不包括发给Compounding pharmacy的),低于2016财年的79%。

6、核查效率不断提高

从检查和发出警告信之间的时间间隔继续减少,但时间缩短最显着的是发往美国境外的警告信。发给conpounding pharmacy的警告信依旧花费最长时间。而从检查和发出进口警报之间的间隔时间不到检查和警告信发出之间的50%。

7、总 结

FDA作为全球药品最严格的机构代表,其警告信具有权威的指导意义。从2018财年FDA发布的药品GMP警告信看,数量再次增加说明药品相关监管形势依旧严峻,在美国compounding pharmacy依旧受到执法部门的关注,但OTC类药物有望结接过“接力棒”成为新的关注重点,可能是今后的重点。经过多年的治理,数据治理和数据完整性问题持续好转。作为监督机构,从检查到发出警告信的时间间隔不断减少看出,FDA执法效率不断提高。

值得注意的是,在美国境外企业中,中国依旧在警告信数量上“保持领先地位”,这一方面同中国作为美国全球最重要贸易伙伴之一的地位相关,但药品安全问题仍需要国内药企不断提升质量管理效益,而国内药监部门的监管力度也需要不断提升。

来源:新浪医药新闻

 

 

FDA鼓励临床试验采用主方案设计

美国《21 世纪医药法案》带来的创新监管方法正在使新药研发现代化。具有主方案(Master Protocol)的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的现代化方法的一个例子。由于这些试验的复杂性和潜在的监管影响,这些试验经过良好设计并得到很好的执行对于确保患者安全性和获得可支持药品批准的质量数据是重要的。

相关阅读(FDA 在新英格兰医学杂志上发表关于临床试验主方案的述评):https://mp.weixin.qq.com/s/UMPPCnufuyNgPpkl4nqFqQ

传统上,肿瘤药研发涉及一系列临床试验,研究单一疾病中的一个或两个药。另一类临床试验(即,具有主方案的临床试验)则旨在同时评估在成人和儿科癌症中相同整体试验结构内的一种以上研究用药物和/或一种以上癌症类型。《主方案 — 加速癌症药和生物药研发的高效临床试验设计策略》行业指南草案为后一类临床试验的设计和执行提供了建议。主方案可包含需要特殊考虑的具体试验特点。主方案设计类型的示例包括通常称为篮式和伞式的试验:

篮式试验涉及在多个癌症群体中研究单一研究用药物或药物组合,癌症群体由疾病阶段、组织学、先前所用治疗药物数量、遗传或其它生物标志物,或人口统计学特征定义。篮式试验通常被设计为单臂,以总体应答率作为主要终点的活性评估试验。在子研究中看到的强烈应答信号可允许扩展以生成可支持上市批准的数据。

1:篮式试验设计主方案示意图

伞式试验旨在评估单一疾病人群中多个研究用药物作为单一药物或组合药物用药。子研究可以包括剂量确定部分,以在开展活性评估部分之前确定研究用药物组合的安全剂量。

2:伞式试验设计主方案示意图

主方案中的设计考量点:

?给药方案(DosingFDA 强烈建议在主方案评估之前建立每个研究用药的推荐 2 期剂量(RP2D)。

?共用对照组(Common Control Arm:在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中,申办人可以使用共用对照组,共用对照组应该是目标人群目前的治疗标准(standard of careSOC)。共用对照组可能会随时间而改变,因为更新的药物有可能替代 SOC。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析,而不是在实验性治疗组之间开展。

?新型组合(Novel Combinations:申办人应为旨在评估两个或多个研究用药物同时给药的研究提供强有力的科学依据。申办人还应确保已为每个可能具有抗肿瘤活性的药物确定了 RP2D

?添加和停止治疗组(Adding and Stopping Treatment Arms:主方案和统计分析计划应根据预先指定的中期分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。

?独立的数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee:如果申办人预计一个或多个子研究的结果将构成上市申请的基础,主方案应描述并提供独立的放射学审查委员会章程,以执行基于肿瘤的盲法评估 , 以及独立数据监测委员会的章程,以监测有效性结果。

?生物标志物开发(Biomarker Development:评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的,并采用经过分析验证的体外诊断测试。有兴趣开发特定生物标志物测试以作为伴随诊断器械上市的申办人应咨询负责审评体外诊断测试的相应 FDA 中心。

指南文件还描述了主方案设计的其它方面;试验开展;以及相关考量 , 例如生物标志物的共同开发、统计分析、安全考虑以及主方案内容。提供了有关申办人如何与 FDA 互动以促进高效审评的建议。还讨论了主方案实施和分析方面的挑战,例如评估研究用药迅速出现的安全性问题。

来源:识林

 

 

FDA发布指南寻求持续推动510k)改革计划

美国食品药品管理局(以下简称FDA)曾于20184月发布指南草案——“Expansion of the Abbreviated 510(k) Program: Demonstrating Substantial Equivalence through Performance Criteria”,即申请者除可以按照原有申报方式,证明申报产品与已上市产品实质等同从而获准上市外,还可以通过证明申报产品符合客观性能标准而获准上市。该指南草案经修订,终稿于2019122日发布,更名为“Safety and Performance Based Pathway:Guidance for Industry and Food and Drug Administration”。本文为FDA医疗器械相关部门负责人及行业相关人士就新指南发表的一些观点。

FDA每周通讯2019123日发布)FDA刚刚采取了两个步骤来实现一项有争议的计划,该计划将改变510k)流程的部分内容:一是引入客观的性能标准;二是鼓励医疗器械生产企业在其申请中使用上市时间较短的对比产品。具体而言,FDA122日发布了指南终稿,为某些特定医疗器械在简化510k)申请中使用客观性能标准建立框架。FDA还要求公众就如何鼓励医疗器械生产企业在其510k)申请中使用上市时间更短的对比产品提出建议。

FDA首次提出510k)改革时,医疗器械行业对此表示出担忧和犹豫。即:当医疗器械行业引导大多数生产企业采用上市时间更短的对比产品时,同时引入性能标准是否有必要。业内人士还质疑FDA不鼓励生产企业使用上市时间较长的对比产品的意图是否合理,因为一些医疗器械产品(如避孕套)多年来都没有什么变化。

FDA负责人 Scott GottliebFDA医疗器械与放射健康中心(CDRH)负责人Jeff Shuren122日发布的联合声明中表示:我们认为对于一些没有改进需求的完善技术,且采用上市时间较长的对比产品进行510k)申请时,引入客观的性能标准是有必要的。”FDA同时认为改革部分510k)流程有助于确保510k)申请途径跟上医疗器械领域创新发展的步伐。也就是说,FDA认为,未来通过510k)途径上市的医疗器械产品,要么通过技术改进提高产品的安全性或性能,要么证明它们符合更现代的安全性和性能标准。

通常,通过510k)途径申请上市的产品必须与已经上市的对比产品进行比较。Gottlieb Shuren 指出,对于一些产品,选择使用FDA认可的性能标准可以确保申报产品的性能将通过一系列客观、透明且经过充分验证的安全性和有效性指标进行评估。这种方法的好处是,将统一现代技术与现代标准,同时提供一种可能更有效的方式来证明新产品与已上市产品实质等同,推动生产企业竞相开发更安全的产品

在指南终稿中,并未写明标准将采取何种确切形式,但标准会因医疗器械类型而异。2019年,FDA将发布另一指南,为某些机理明确的产品建立安全有效标准。有些性能标准会给出明确定义,而在其他情况下,则会定性描述可接受的结果,例如生物相容性。指南同时明确,新增加的证明申报产品符合客观性能标准的申报途径,仍可以进行第三方审评。

FDA正在考虑在其网站上公布一份采用了上市时间较长的对比产品来证明实质等同的产品清单。FDA曾考虑将这个产品清单的时间节点定在10年,但GottliebShuren一直表示他们对采用其他时间节点或方式持开放态度,如,取消一些老旧医疗器械作为对比产品的资格;清单是否考虑采用其他的标准;是否有其他方法来促进510k)产品的安全和有效。

关于采用上市时间较长的对比产品作为实质等同的对照品,业界仍有不少争论:有证据表明,20172018年通过510k)上市的产品中,14%的产品采用了混合对照品,即申报者同时对比了上市时间较短的产品和上市时间较长的产品,但这些产品仍然具有一定的创新性。

FDA希望通过这些举措,提高新技术的透明度,从而实现促进医疗器械制造商为患者提供更优质产品的目标。除了指南之外,FDA还鼓励利益相关者就FDA如何进一步鼓励医疗器械制造商开发新方法来提高510k)器械安全性提出建议。

文章来源:Roza,D.(2019).FDA FINALIZES GUIDANCE,SEEKS INPUT ON CONTENTIOUS 510(k) REFORM PLANS. InsideHealthPolicy.Com’s FDA Week,25(4) Retrieved from https://search.proquest.com/docview/2170873278?accountid=11752

来源:中国食品药品网

 

 

FDA:沙坦类药物中发现第三种潜在致癌物质NMBA

美国食品和药物管理局FDA更新调查公告公告,该调查涉及最近对用于治疗高血压和心力衰竭的多种通用血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)药品的自愿召回。印度的Hetero Labs Ltd.宣布召回87批氯沙坦钾片(25毫克,50毫克和100毫克)。由Hetero Labs制造并由Camber Pharmaceuticals分销的召回的氯沙坦钾片含有杂质N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)。该杂质是已知的动物和潜在的人类致癌物质。这是由于存在NMBA而引起的第一次ARB召回,NMBAARB药物中检测到的第三种亚硝胺杂质。

最近对这些被召回的大量氯沙坦钾片的测试表明,NMBA水平高于FDA暂定可接受的摄入限度。 FDA的评估表明,当药物API的制造过程中存在特定的化学品和反应条件时,ARB中发现的亚硝胺可能会产生,也可能是由于溶剂等材料的再利用造成的。

我们非常担心某些ARB药物中存在第三种亚硝胺杂质,但重要的是要强调,根据FDA的初步评估,NMBA暴露患者的癌症风险增加似乎与NDMA暴露相同,但低于NDEA暴露的风险。也就是说,药物产品中存在这些杂质是不可接受的。在过去的几个月里,FDA已经进行了一项重大调查,并与制药公司合作解决了这些产品中杂质的存在,“FDA专员Scott GottliebMD说道。我们正在努力确定杂质可能是由药物活性药物成分制造过程中的特定化学反应。 FDA科学家开发了新颖而先进的测试方法,专门用于检测和测量ARB药物中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质。由于有可能发现其他亚硝胺杂质,我们正在进行广泛的有机化学分析,以开发新的检测方法,以检测其他亚硝胺杂质,包括NMBA。我们将继续与国际监管机构,行业和公众分享这些测试方法,以帮助制造商和其他监管机构评估这些产品是否存在任何潜在的亚硝胺杂质。我们正在努力了解这些杂质是如何形成的,并且我们正在继续研究在制造其他ARB药物产品时是否也会出现亚硝胺杂质。 FDA致力于在未来的药物制造过程中采取措施防止这些杂质的形成。

在最近的测试中,Hetero Labs在许多氯沙坦钾中发现了NMBA。以前召回的ARB产品中没有发现NMBA。然而,FDA正在继续调查。此前,在含有活性药物成分缬沙坦,氯沙坦和厄贝沙坦的药品中发现了另外两种亚硝胺杂质NDMANDEA,并且召回了含有超过临时可接受限度的亚硝胺的产品。

最近FDA对召回的缬沙坦中NDMANDEA的分析发现,总体而言,个体患者的风险非常低,尽管这并未降低该问题的重要性或FDA的担忧。该机构继续评估亚硝胺对患者造成的风险。 FDA和药物制造商继续测试所有ARB中的亚硝胺杂质。如果产品中的NDEANDMANMBA或其他亚硝胺杂质含量高于临时可接受的摄入限量,FDA将与公司合作,迅速将受影响的产品从市场上召回。

随着正在进行的测试可获得更多信息,FDA将继续更新召回中包含的产品列表。如果患者服用ARB药品,他们应定期检查清单,因为信息可能会发生变化。

美国食品和药物管理局(FDA)提醒从召回的地段服用ARB药物的患者继续服药,直到他们的医生或药剂师提供替代或不同的治疗方案。任何患者从一个尚未与他们的药剂师或医生交谈的召回批次中服用ARB的患者应该及时这样做。并非所有ARB都含有亚硝胺杂质。

美国食品和药物管理局是美国卫生和公众服务部的一个机构,它通过确保人用和兽药,疫苗和其他人用生物制品以及医疗器械的安全性,有效性和安全性来保护公众健康。该机构还负责我国食品供应,化妆品,膳食补充剂,以及发放电子产品的产品的安全性。

来源:中国食品药品网